จากความอลังการตื่นตาตื่นใจในสามภาคที่ผ่านมา  สู่การผจญภัยกันต่อในภาคนี้ กับสุดยอดภาพยนตร์แอคชันมันส์ถึงใจ  “ขุมทรัพย์สุดขอบฟ้า 4 อาณาจักรกะโหลกแก้ว”  (INDIANA JONES AND THE KINGDOM OF THE CRYSTAL SKULL) ผลงานของผู้กำกับมือทองคนเดิม  สตีเว่น  สปีลเบิร์ก  และพระเอกคนเก่งคนเดิมที่มาพร้อมเสื้อแจ๊กเก็ตตัวเก่งพร้อมด้วยแส้หนังคู่ใจ  แฮริสัน  ฟอร์ด  กับบท  อินเดียน่า  โจนส์  พร้อมด้วยพระเอกหนุ่มหน้าใหม่มาแรง ไชอา  ลาบัฟฟ์  จากภาพยนตร์ฟอร์มยักษ์เรื่อง  TRANSFORMER  ร่วมด้วยดาราสาวสุดยอดฝีมือ  เคต  บลันแชตต์  จากภาพยนตร์ชื่อดังอย่าง  ELIZABETH  เสริมทัพด้วยนักแสดงชื่อดังอีกมากมาย  เรื่องราวการผจญภัยของโจนส์  และ  มัตต์  เพื่อตามหากะโหลกแก้วแห่งอเคเทอร์ วัตถุโบราณในตำนานอันลึกลับ และน่าสะพรึงกลัว  พร้อมด้วยฉากและเอฟเฟคตระการตาไม่แพ้ภาคที่แล้วๆ อย่างแน่นอน

ย้อนกลับไปช่วงสงครามเย็น ปี 1957  อินเดียน่า  โจนส์  (แฮร์ริสัน  ฟอร์ด)  และสหายของเขา  แมค  (เรย์  วินสโตน)  ต้องหนีจากการตามล่าของสายลับโซเวียตแทบเอาชีวิตไม่รอด  จนเมื่อเขากลับมาที่มหาวิทยาลัยมาร์แชล  เขาก็พบว่าเหตุการณ์ที่เพิ่งผ่านมาทำให้เพื่อนของเขาที่เป็นคณบดีไม่พอใจ  จนเป็นเหตุบีบให้เขาต้องออกจากงาน  ต่อมาเขาได้พบกับกับเด็กหนุ่มชื่อ มัตต์  วิลเลี่ยมส์ (ไชอา ลาบัฟ)  นักโบราณคดีร้อนวิชา  ผู้ให้ข้อมูลเกี่ยวกับตำนานกะโหลกแก้วที่หลายคนต่างก็ต้องการ  ทั้ง 2 จึงร่วมมือกันเพื่อออกตามหามัน  ไม่เพียงแต่พวกเขาที่ต้องการสมบัติชิ้นนี้  เพราะยังมีพวกโซเวียตนำทีมโดยสาวสวยผู้โหดเหี้ยมเลือดเย็น อิริน่า สปัลโก (เคต บลันเชตต์)   ก็ต้องการมันเช่นกัน  ด้วยความเชื่อที่ว่าหากได้ครอบครองสมบัติชิ้นนี้จะสามารถยึดครองโลกได้  โจนส์ และ มัตต์ จึงต้องหากะโหลกแก้วให้พบก่อนพวกโซเวียต  เพื่อหยุดยั้งแผนการอันชั่วร้ายในครั้งนี้